Научно-образовательный центр доказательной медицины
Самарского государственного медицинского университета

Доказательная медицина: на пути к истине

Г.П. Котельников, А.С. Шпигель // Медицинская газета. - 2002. - № 17-18 (6 марта). - С. 10.

На рубеже 80-90-х годов сформировалась новая область знаний - доказательная медицина, называемая иногда клинической эпидемиологией. В России она особенно бурно развивается в последние годы. Предметом изучения клинической эпидемиологии является разработка научных основ врачебной практики - свода правил для принятия клинических решений.

Новая область знаний

 Главнейший принцип доказательной медицины - каждое клиническое и управленческое решение должно основываться на строго доказанных научных фактах. Этот постулат получил название evidence-based medicine, в буквальном переводе - "медицина, основанная на фактах" либо, что более точно отражает значение термина, "научно-обоснованная медицинская практика", или "научно-доказательная медицина".

Широкое внедрение научно-обоснованной медицинской практики во многом обусловлено экономическим аспектом. От того, насколько убедительны научные данные в отношении клинической и стоимостной эффективности, зависит правильность расходования финансовых средств. Естественно, что наиболее эффективно направлять эти ресурсы на развитие методов профилактики, диагностики и лечения, практическая польза которых подтверждена исследованиями, удовлетворяющими критериям научно обоснованной медицинской практики.  

Научно обоснованная медицинская практика - это попытка изменить сложившуюся в течение веков систему авторитарных отношений в медицине и не ставить в основу принятия решений укоренившуюся традицию или мнение авторитета.

Точка зрения экспертов часто разноречива. Иногда суждение, однажды высказанное авторитетным экспертом, кочует из одного руководства в другое, несмотря на очевидные противоречащие факты.

Не отрицая полностью огромной важности личного опыта и значительного вклада исследователей в решение той или иной проблемы, научно обоснованная медицинская практика ориентирована на следующие положения:

• в большинстве клинических ситуаций диагноз, прогноз и результаты лечения отдельного больного неопределенны и поэтому должны выражаться через вероятности;
• в клинические наблюдения заложены предвзятость и систематические ошибки;
• любые исследования, включая клинические, подвержены влиянию случайности;
• клиницисты должны полагаться на наблюдения, основанные на твердых научных принципах, включающих способы уменьшения предвзятости и оценку роли случайности.

Систематическое отклонение полученных показателей от истинных значений может возникать на любой стадии исследования вследствие дефектов его планирования, организации и проведения. Такой процесс называется смещением или систематической ошибкой. Искажение может быть обусловлено и случайностью, которая приводит к отклонению конечного результата в любую сторону от истинного. Смещение и случайность не исключают друг друга.

Оценка качества клинической информации и ее интерпретация

Следующий стержневой принцип научно обоснованной медицинской практики связан с критическим анализом информации. Значимость каждого факта тем больше, чем строже научная методика исследования, в ходе которого факт получен.
"Золотым стандартом" считают рандомизированные контролируемые исследования, когда пациентов распределяют по группам случайным образом (рандомизация), при этом группы не должны различаться по параметрам, влияющим на исход заболевания. Ежегодно публикуются результаты сотен рандомизированных контролируемых исследований, которые меняют устоявшиеся стандарты врачевания. Ни один новый метод лечения, профилактики или диагностики не может быть признан без обязательной тщательной проверки в ходе таких исследований.

Особое внимание следует обращать не только на бесполезность, но и на отсутствие научно обоснованных доказательств пользы применения различных методов лечения и профилактики. В настоящее время это положение приобретает особую актуальность, так как появилась отчетливая тенденция к преобладанию клинических исследований, финансируемых фармацевтическими фирмами. В последние годы благодаря широкой пропаганде рандомизированных испытаний в зарубежной и отечественной литературе термин "рандомизация" стал использоваться авторами публикаций без достаточных оснований, в качестве "магического заклинания" для придания исследованию научного веса и во избежание последующей критики (!!!!). В результате появляются малонадежные исследования, компрометирующие идею рандомизации.

Для повышения эффективности рандомизации применяется предварительная стратификация. Смысл стратификационной рандомизации заключается в том, что распределение вариантов лечения осуществляется в однородных группах больных, сформированных по ведущим прогностическим признакам. Чем меньше будут отличаться между собой больные в пределах такой группы и чем больше различия между группами при правильном выборе признака стратификации, тем надежнее результаты исследования. Вывод о существенности различий в эффекте лечения или профилактики можно делать лишь при однородности сопоставляемых групп по важнейшим прогностическим факторам.

К сожалению, во многих исследованиях под "существенностью" или "несущественностью" различий в распределении таких факторов понимают лишь наличие или отсутствие статистически достоверных различий. Между тем, очевидно, что влияние прогностического фактора на результат сопоставления определяется не столько частотой его встречаемости в отдельных лечебных группах, сколько "прогностической силой".

"Сильный" в прогностическом отношении фактор может оказать большее влияние на результат сопоставления эффективности двух методов лечения (даже при статистически недостоверном различии его частоты в сравниваемых группах), чем значительно различающийся по частоте, но "слабый" в прогностическом отношении фактор.

Неправильный подход к оценке статистической достоверности информации часто приводит к игнорированию клинически важных сведений и принятию во внимание клинически бесполезных данных. Значительно увеличив число наблюдений, исследователи могут доказать наличие даже столь небольших различий, которые не имеют клинического значения !!. Поэтому важно понимать, что статистическая достоверность - это не синоним клинической значимости результатов исследования. При окончательном принятии решения о возможности использования рекомендуемого метода лечения врач должен отдавать себе отчет в том, насколько выводы исследования согласуются с современными представлениями, а также быть уверенным, что назначает своим больным новое лечение не потому, что, по мнению исследователя, оно должно быть эффективным, а потому, что оно в действительности имеет преимущество перед традиционными методами!

При оценке результатов, полученных от применения нового метода лечения, анализу должны быть подвергнуты все виды и степень выраженности эффектов, случаи безуспешного лечения (!), а также разнообразные побочные явления.

Истинный клинический исход и косвенные критерии оценки

Основными критериями оценки эффективности должны быть клинически важные результаты или исходы лечения, например выздоровление, продолжительность и качество жизни, частота возникновения отдаленных осложнений, степень трудовой, медицинской и социальной реабилитации, продолжительность жизни без рецидивов.

Нередко в качестве критериев оценки эффективности вмешательства используют косвенные ("суррогатные") исходы. Под "суррогатным" исходом в клинических испытаниях понимают лабораторный или выявляемый при физикальном исследовании показатель, заменяющий клинически значимый результат лечения. При этом предполагается, что изменения этого показателя в ходе лечения должны отразиться и на клинически значимом исходе.

Например, при исследовании эффективности профилактики остеопороза "суррогатным" исходом будет изменение плотности костей, клинически значимым - снижение частоты переломов; при изучении эффекта воздействия гипохолестеринемических препаратов суррогатный исход будет заключаться в снижении уровня холестерина крови, а клинически значимый - в снижении смертности и заболеваемости инфарктом миокарда.

"Суррогатные" исходы далеко не всегда коррелируют с клинически значимыми, и об этом надо помнить при оценке результатов исследований. Многие авторы аргументированно показывают возможность допущения ошибок при использовании косвенных критериев оценки в клинических испытаниях. Среди различных объяснений данного явления упоминается возможность того, что патологический процесс может влиять на клинический исход, развиваясь несколькими патогенетическими путями, часть из которых не связана с косвенным критерием; воздействие вмешательства на эти пути отличается от его влияния на косвенный критерий. Еще более вероятно то, что вмешательство может влиять на клинический исход с помощью неизвестных и непредсказуемых механизмов. На примере различных заболеваний авторы убедительно показывают, как косвенные критерии оценки привели к ошибкам относительно реального воздействия лечения.

Широко распространенная ошибка заключается в том, что исход, представляющий собой результат корреляции (т.е. коррелирующий с истинным клиническим исходом), можно использовать в качестве достоверного косвенного критерия оценки (т.е. заменять им истинный клинический исход). Однако такая замена обоснована только в том случае, если воздействие изучаемого вмешательства на косвенный критерий позволяет предсказать его влияние на клинический исход, а это более жесткое требование, чем наличие корреляции.

В качестве примеров косвенных критериев оценки можно назвать подавление желудочковых аритмий, снижение уровня холестерина или артериального давления в кардиологических исследованиях, уменьшение размеров опухоли в исследованиях, посвященных лечению рака. Косвенные критерии оценки очень редко, а то и вовсе не отражают важные клинические исходы в клинических испытаниях.

Тщательное подтверждение достоверности косвенного критерия оценки осуществляется редко. В окончательных клинических испытаниях по изучению влияния вмешательства на клинические исходы частота ложноположительных и ложноотрицательных результатов должна быть низкой (обычно от 2,5 до 10%).

Следовательно, чтобы достоверно замещать собой клинический исход, косвенный критерий оценки должен обеспечивать высокий уровень точности при прогнозировании влияния вмешательства на истинный клинический исход. Для подтверждения обоснованности использования косвенных критериев требуется глубокое понимание причинно-следственных путей развития заболевания, ожидаемых и непредвиденных механизмов воздействия вмешательства. Информация о косвенных критериях оценки в окончательных испытаниях важна для понимания механизмов действия вмешательства, однако главной целью исследований должно быть получение прямых доказательств безопасности вмешательства и его влияния на истинные клинические исходы.

Современные методические требования к публикациям

Озабоченность мировой научной общественности качеством представления данных рандомизированных контролируемых исследований выразилась в принятии рядом ведущих медицинских журналов единых методических требований для авторов публикаций. С января 1997 г. журналы "JAMA", "Lancet" и "BMJ" обязали авторов следовать этим рекомендациям. Ожидается, что все крупные журналы в скором времени присоединятся к ним.

Авторы должны представлять основные результаты исследования таким образом, чтобы была возможность оценить эффективность вмешательства не только качественно, но и количественно. Это позволит читателям определить, достаточна ли клиническая значимость эффекта, как соотносится полезный эффект с возможным риском и побочными действиями вмешательства, целесообразно ли новое вмешательство с экономической точки зрения. Эти соображения и должны в итоге быть основой для принятия решений о внедрении результатов исследования в практику здравоохранения.

Параметры для представления эффекта вмешательства

Выделяют три основных параметра для представления эффекта вмешательства:

• относительное снижение частоты неблагоприятных исходов;
• абсолютное снижение частоты неблагоприятных исходов;
• число больных, которых необходимо лечить в течение определенного времени, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход.

Для сравнения результатов лечения рассчитывался показатель шанс - отношение вероятности, что событие произойдет, к вероятности, что событие не произойдет (для исследуемой группы и контрольной групп).

Отношение шансов (ОШ) показывает, во сколько раз вероятность неблагоприятного исхода в исследуемой группе выше (или ниже), чем в контрольной. Значения ОШ от 0 до 1 соответствуют снижению риска (оцениваемое ЛС эффективнее общепринятого стандарта или плацебо), более 1 - его увеличению (оцениваемое ЛС менее эффективно, чем общепринятый стандарт или плацебо). ОШ, равное 1, означает отсутствие эффекта.

При любом способе представления данных недостаточно указать на наличие статистически достоверного различия по критерию p; необходимо рассчитать 95% доверительный интервал (ДИ), в пределах которого может колебаться величина эффекта. ДИ - диапазон колебаний истинных значений в популяции. Величины, полученные в исследованиях на выборке больных, отличаются от истинных величин в популяции вследствие влияния случайности. Так, 95% ДИ означает, что истинное значение величины с вероятностью в 95% лежит в пределах рассчитанного интервала. Доверительные интервалы помогают сориентироваться, соответствует ли данный диапазон значений представлениям читателя о клинической значимости эффекта и каких результатов можно ожидать, применив описанную методику на сходной группе больных.

Разработка формулярной системы

В настоящее время особое значение придается рациональному использованию лекарственных средств и внедрению формуляров в стационарах и поликлиниках. Однако система оценки и объективизации информации об эффективности лекарств несовершенна, поэтому формулярные списки зачастую составляются без должного критического осмысления.

На наш взгляд, в этой ситуации перспективным является переход к концепции доказательной медицины, в соответствии с которой стратегия отбора лекарственных средств определяется на основе метаанализов рандомизированных контролируемых клинических исследований.

С точки зрения клинико-экономического анализа значение доказательств эффективности и безопасности лекарственного средства и их значение последовательно снижается в ряду:

• доказательства, полученные в систематическом обзоре, проведенном на основе нескольких рандомизированных контролируемых исследований с использованием метаанализа;
• доказательства, полученные в проспективных рандомизированных исследованиях;
• доказательства, полученные в больших проспективных, но не рандомизированных исследованиях;
• доказательства, полученные в ретроспективных не рандомизированных исследованиях на большой группе;
• доказательства, полученные в исследованиях на ограниченном числе больных;
• доказательства, полученные на отдельных больных.

Подготавливаемые в настоящее время в России региональные формуляры (стандарты, рекомендации, протоколы) по лечению различных заболеваний, списки жизненно важных и льготных препаратов в подавляющем большинстве случаев составляются без учета научно-обоснованной информации об эффективности (!).

Тенденция к распространению в последние годы методов лечения и диагностики с научно не доказанной эффективностью, а в худшем случае - вредных для здоровья пациентов, свидетельствует о необходимости внедрения концепции доказательной медицины в практику как врачей, так и медицинских менеджеров разных уровней.

С учетом всего изложенного, считаем целесообразным введение экзамена "доказательная медицина и биометрика" для соискателей, аспирантов, клинических ординаторов. Было бы оправданным ввести эти разделы в перечень вопросов при присвоении врачам квалификационных категорий, особенно первой и высшей.

Геннадий КОТЕЛЬНИКОВ, ректор Самарского государственного медицинского университета, профессор, лауреат Государственной премии РФ и премии Правительства РФ, заслуженный деятель науки РФ.

Александр ШПИГЕЛЬ, заведующий кафедрой клинической фармакологии Института последипломного образования Самарского государственного медицинского университета, главный специалист по клинической фармакологии Департамента здравоохранения администрации Самарской области, профессор.